カフェイン同様、アミノフィリンは効果的な利尿剤で(5)、Cutting Gelの販売元が引例する研究結果で胴回りの縮小が見られたのは、それが原因なのだ。その研究では、実際の脂肪の減少を測定していない(6,7)。アミノフィリンクリーム使用後の脂肪厚を測った研究が一つあるのだが、コントロールと何の差もない結果が出ている（８）。局所利尿剤としての効果はあるかもしれないが、脂肪減少サプリメントとしての効果は怪しい｡

このようなサプリメントが本当に水分を局所的に減少させるなら、コンテスト前には非常に有益だ。というのは、Lasix (ラシックス)などの薬物使用に伴う、全身の脱水症状などの心配なく細胞外水分を除去することが出来るので、筋肉は張って見え、痙攣も起こりにくい。

LipoDerm- Y(リポダーム-Y)、インパクトのDermaLean（ダーマリーン）、S.A.N.のLipoBurn（リポバーン）などの製品（基本的に、ヨヒンビンと少数の他の成分を含む製品すべて）は、もう一つの範疇に入る。これらのサプリメントは正しく調合されていれば、アドレナリン作動系を操作し、論理的には脂肪を局所的に減少させることができる。

アドレナリン作動系

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ヒトの体内で、体重のホメオスタシスに大きく貢献するのがアドレナリン作動系だ。 アドレナリン作動性受容体には、αとβの2つのタイプがあり、それぞれ亜型を持つ。そのどちらが活性を持つかによって脂肪分解が刺激されるか阻害されるかが決まってしまうのだ。

ボディビルダーに最もよく知られたアドレナリン受容体は、β受容体である。これは1､2､3の亜型に分かれており、これらの受容体を通じて、エフェドリン／カフェインスタックやクレンブテロールなどの薬剤が効果を発揮する。 クレンブテロールがβ２受容体に直接作用するのに対し、エフェドリンは、身体の主要内因性発熱ホルモンであるノルエピネフリン(NE)の放出を刺激する事で間接的に作用する。クレンブテロールと異なり、NEの結合は選択的ではない。β２受容体との結合に加え、α受容体とβ１、β3受容体とも結合してしまう。 ヨヒンビンが効果を示すのは、α2受容体との結合に関してである。

α２受容体の活性化はNEの放出を阻害するので、この受容体と結合することにより、NEは自らの負のフィードバックシグナルの機能を果たすことになる。 言い換えれば、自らを遮断してしまうのだ。明らかにこれは脂肪減少のためには良くない。α２受容体はβ受容体よりもカテコールアミンのレベルが低くて活性化するため(9)、とくに安静時に遮断が起こる。 従って、基本的には熱産生が常にオフの状態になってしまうのだ。男性と女性の体脂肪のつきかたが違うのは、α２とβ受容体が分配されるている領域が違うからである(4)。 要するに、女性は殿大腿部（ヒップ、太腿、臀部）にα２受容体が多く、β受容体は少ないが、男性の場合は胴の中間部がそうなのだ。エクササイズをしたり、エフェドリン／カフェインスタックなどを使って、カテコールアミンのレベルを上昇させ、α２が脂肪分解を阻害するのを部分的に抑制はできるが (9)、それでもなおα２は脂肪分解を妨げる作用を続ける。

ヨヒンビンは、α２受容体選択的拮抗物質(10)なので、このフィードバックループを短絡してNEレベルを上昇させるため、特に上記の問題部位での脂肪減少を促進する。もし脂肪組織内で高レベルのヨヒンビンとNEを達成できるなら、なおさら効果がある。 残念なことに、経口サプリメントなど、血中のレベルも上昇させてしまう方法では、心臓や中枢神経系でのレベルも高めてしまい、不快で危険な副作用をもたらす。この記事の題を見れば、私が解決法は経皮投与にあると信じているのは明白なのだが、それについては後で述べるとしよう。

血流

ヨヒンビンがアドレナリン作動系を通じて脂肪分解を促進するより間接的な第二のメカニズムは、末梢血流を増加させることだ(11､12)。脂肪組織には血管が少ないことが知られている。 脂肪分解の過程で遊離脂肪酸とグリセロールに分解されたトリグリセリドは、脂肪細胞から運び出されなければ、再び脂肪組織に取り入れられてしまう危険がある。β受容体の活性化は血管を拡張させ、血流を増加させるが、脂肪分解で放出された遊離脂肪酸をすべて取り除くには充分でない(13)。 一方、α１とα２受容体の活性化は、血流を減少させる(4､14)。 従って、ヨヒンビンでα１とα２受容体に拮抗すれば血流が増加する筈で、それによってFFA(遊離脂肪酸)の動員と除去を促進し、脂肪減少を助ける事ができる。 重ねて言うが、心臓や中枢神経系には至らず、脂肪組織に送り込まれるヨヒンビンが多ければ多いほど効果があるのだ。

経皮デリバリー

文献などでは、しばしばどちらも同じ意味で使われているが、皮膚を透過する薬物デリバリーには、はっきり区別出来る二つの形態がある。一つは、最も一般的な「Transdermal デリバリー」で、薬物が皮膚の保護層をバイパスし、血流に取り込まれて全身に分配される方法だ(15)。 根本的には経口デリバリーと同じであるが、本質的に徐放性で、バイオアベイラビリティーを制限したり、肝毒の原因となる初回通過肝代謝を回避するので、多くの薬物のデリバリーに有益である。

もう一つは、｢Percutaneous デリバリー｣(15)といい、この方法では、薬物を体内の特定の標的組織に運送することを目的に、皮膚の保護層を透過させるが、血流に取り込まれて全身に運ばれるのは避ける。医薬品の領域では、主に抗生物質や、NSAIDS(非ステロイド系抗炎症薬)用に使われてきた。前者では全身の微生物叢（いわゆる善いバクテリア）の撲滅を避けるため、後者では胃腸障害の原因となる肝臓への再循環を避けるためである。

残念ながら、これまで局所脂肪減少サプリメントを開発してきた幾つかの会社は、この違いを知らないのか、それともヨヒンビンの様なアドレナリン作動性モジュレーターの大きな重要性を理解していないようなのだ。

例えば、プロホルモンの場合は全身的な取り込みと分配が目的である。プロホルモンは経口ではバイオアベイラビリティーが低いので、有意な量を血流に送り込むために、経皮吸収によって肝臓の通過を避けようとしているだけなのだ。

けれどもヨヒンビンやその他のアドレナリン作動物質では、経口アベイラビリティーは問題ではない。22%もあれば充分である(16)。経口投与で、充分な血中レベルを簡単に達成する事ができる。 問題点は、脂肪燃焼のために脂肪組織への薬物の分配を増加しようとして用量を増加すると( という事は、血中レベルを増加させる事になる)、心臓や、中枢神経系への分配も増加してしまうことで、そうなると、動悸の亢進、高血圧、刺激過剰など、多くの望ましくない副作用が発現し、特にエクササイズをするとそれが顕著に現れる。ヨヒンビンはまた、臨床的に不安感を起させるのにも使われている（17）。理想的には、心臓や中枢神系に高用量の薬物が送り込まれて起こる危険な副作用無しに、高用量を脂肪細胞に届けたい。

では、どうすればいいのか？ 不幸にも、言うは易し、行うは難しなのだ。皮膚の保護層を透過し、表皮と真皮を横断した薬物は、普通真皮の微小血管に素早く取り込まれて全身に送られる（経口の場合と同様）―この特徴は文献(15､18､19)ではっきり示されている 。組織の直接透過は、1〜4mm位に限られているので、明らかに脂肪組織に深く浸透するとは言えない。 そして、これらの物質の経口アベイラビリティーが高い事を考えると、真皮の微小血管を考慮に入れなければ、局所的なデリバリーはおろか、全身的デリバリーさえ経口剤程、効率的にはできないことになる。しかし経口剤よりもはるかにコストが高いうえ、消費者が身体に「塗るのが面倒」と思う可能性もあることを理由に、皮膚透過法を取り入れないサプリメント製造会社は明らかにチャンスを見逃がしてしまった。読者に知って貰いたいのは、リポダーム-Y以外の製品で皮膚浸透による薬物取り込みを考慮したものは無いこと、その上、Avant Labs（アヴァント・ラブス）が、文献などで経皮吸収に効果的と認められた担体の使用特許申請を提出しているから、将来にも出現しないであろう事だ。

標的指向デリバリー

ここで、治療薬物の組織特異的デリバリーの概念を支持する文献をのぞいてみよう。 前述の通り、デリバリーの標的指向化に関しては、医薬品業界は、従ってこの文献も、主に抗生物質／抗真菌薬やNSAIDSに関心を寄せている。ここでは、最も重要な３種類について検討しよう。

編集者注： ここでは、局所的デリバリー担体としての効果を示す物質の名前は明らかにしないでおく。 製剤が商品化されれば、ラベル表示が必要なため公開する可能性はある。特許申請中ではあるが、知的所有権を盗もうとする会社は幾らもあるので、ご容赦を。

最初の研究は、送達する薬物としてNSAIDインドメタシンを使って行われた。薬物は経口投与(O)、「特殊なデリバリー溶媒」を使わない局所的投与（WO）、｢特殊なデリバリー溶媒｣を使った局所的投与(W)で与えられた。 局所製剤は肩に塗布した。 投与2時間後の三角筋（この筋肉が脂肪組織よりも深部にある事は言うまでもない）における薬物濃度は、ＷがＯおよびＷＯの５倍であった。 それが4時間後で3倍、8時間経ってもなお2倍の濃度であった。 ｢特殊なデリバリー溶媒｣を使った製剤が、標的組織への薬物デリバリーに格段に優れていることは明らかだ。 だが、望まない組織への送達はどうか？ ｢特殊なデリバリー溶媒｣を使って、薬物の皮膚浸透性を高めるだけならば、製剤をいくら使っても大した問題ではないが、ここで必要なのは、全身に送達される薬物の量を極力少なくする事である。これについても｢特殊なデリバリー溶媒｣が優れていた。３製剤とも、投与2時間後に最高血中濃度を示した。 Ｗの濃度はＯの1/3、WOの1/2であった。 この数字の重要性がよく分からないなら、こういう事なのだ。 要するに、全身的デリバリー(望ましくない)１単位に対するWの局所デリバリー（望ましい）率は、Oの15倍、WOの10倍で、これが筋肉に送達された分である。 脂肪組織が皮膚(筋肉の10倍の濃度が認められた)により近く、関節嚢（筋肉の下にある）では筋肉の濃度の1/3が認められた一方、WOでは、筋肉においても関節においてもも濃度は同じであったので、全身へのデリバリーに比したＷの脂肪組織へのデリバリー率も有意に高いものと考えられる。

第二の研究には、抗生物質エリスロマイシンを使用した。ＷとWOの処方は、上記の研究と同一である。 経口投与はテストされなかった。 筋肉組織での正確な濃度は報告されていないが、4時間後に塗布部位の下部筋肉で大きな増加が認められたことが報告されている。 腎臓と肝臓での濃度（全身的な分配を示す）は、ＷがWOよりも有意に低く、24時間で腎臓では1/2、肝臓では1/4であった。

第三の研究は、抗真菌薬グリセオフルビンを使って、Ｗを経口摂取と比較したものだ。 Ｗの処方は、上記の二つの研究と同一である。 Ｗの活性物質の塗布部位における蓄積は器官での蓄積量の数百倍もあり、脳での蓄積は検出されなかった。 この事は、中枢神経系の過剰刺激を回避する点で非常に重要である。 その上、これは投与後丸4日後の結果である。これを経口投与と比較してみるといい。経口デリバリーでは、すべての部位における濃度がほとんど同じであったが、これは全身的に取り込まれた場合に期待できる結果である。

透過促進

デリバリーを標的指向化できる可能性があることは、前述の研究で明らかだと思う。けれども、充分の量の薬物が皮膚の保護層を透過することができなければ、何の意味もない。皮膚の第一の目的が水分の遮断(20)である事を考えると、ヨヒンビンのような親水性物質は容易に透過できない (21､22､23)。 そういう事から、透過促進の話に進もう。

塩酸ヨヒンビンのLogPは、約0.75(24)で、かなりの極性／親水性を示すため、それに適した透過促進剤を選ばなくてはならない。すなわち、イオン化経路に影響を与えるものであるが、一般に用いられている透過促進剤はこれに当てはまらない。 多くの会社はこの事に気がついていないらしいのだ。 塩酸ヨヒンビンの透過促進剤に関する直接のデータは殆ど無いので、物理的特性が良く似た物質を用いた場合のデータを調べてみよう。ここで期待できる物質は、テルペン、l-メントールである。 極性分子は角質層で水素と結合する率が高い。それが皮膚の保護層を透過しにくい主な原因となっている(23)。 ヒドロキシル(OH)基が存在するので、l-メントールはそれらの水素と結合する筈で(25)、残る薬物が自由に皮膚の保護層を通過する事ができる。この事を証明する確かなデータもあり、マンニトール の透過係数を、コントロールと比べ100倍にも増加させた報告がある(26)。 分配係数がヨヒンビンのそれと殆ど同一の塩酸プロパノール（LogP0.74に対し0.75）を使った研究では、コントロールに比べ透過流量が1000倍も増加しており、実験したテルペンのうち遅滞時間も最短であった(25)。 これは、前述のヒドロキシ基を持たない事を除いてl-メントールと構造的には殆ど同一のd-リモネンと対照的である。極性化合物に対するリモネンの効果は、はるかに劣っている(25,27)。

第二の化学物質は、ラウロカプラムで、極性の薬物にかなりの効果を持つことが判っている（23､28､29)。 多分、角質層の脂肪相の含有水分を増加させるためだろう。 ある研究では、プロピレングリコールを媒体としたマンニトールの透過流量を350倍増加させている（23)。 残念なことに遅滞時間が有意に長い。という事は、作用し始めるまでに10時間もかかったりするのだ (30､31､32)。 私達が大抵毎日シャワーを浴びる事を考えると、これはいただけない。

次は、n-メチル-2-ピロリジノン(NMP)である。塩酸モルヒネは物理的特性が塩酸ヨヒンビンに似ているが (極性分子。 分子量はそれぞれ322と390)、塩酸モルヒネを使った研究では、ラウロカプラムと併せたNMPが遅滞時間を有意に短縮 (2時間まで) させることが判った。 また、コントロールにくらべ、薬物血中レベルが数千倍も高かった(32)ことで判るように、薬物の透過率も増加させることが示されている。その他いくつかの研究で、NMPを単独で使用した場合でも極性分子の透過を促進することが明らかにされており、マンニトールを使った実験では、256倍という数字が出ている(23)。

最後に、二重の機能を持つグリセロールを添加してみた。一つは、アルコール担体による皮膚の刺激を防ぐためだ。皮膚の含有水分を増加させて皮膚を保護するのだが、ラウロカプラムのところで触れたように、この含有水分の増加は、ヨヒンビンの様な極性分子の透過率を高めるという「おまけ」までついている(33､34)。

ヨヒンビンとヨヒンベ

ヨヒンビンとヨヒンベの違いに関してはかなりの混乱があるようだ。 ヨヒンビンは、ハーブ、Ｐヨヒンベの主要アルカロイドである。 ヨヒンベのアルカロイドと言っても、その他に31種類もあり、ヨヒンベサプリメントの成分となりうる。 そのなかには、アドレナリン作動受容体での選択性や効能 (効果)が異なったり、未知のものもある(35､36)。その上、これらのサプリメントは、抽出が標準化されていないために、ブランドにより大きな違いがあり、バッチごとの相違さえある。事実、処方箋なしで買えるサプリメントの殆どは、実際のヨヒンビンを全くあるいは殆ど含んでいないことが、最近の調査で判明しているのだ(37)。そしてより強力なサプリメントでも、純粋なヨヒンビンに比べると、ハーブサプリメントでは望ましくない副作用の発症率が高い (これは、前述の31種類のヨヒンベアルカロイドが存在する可能性があるからだ)。リポダーム-Yでは、1mlにつき25mgの純粋な医薬品グレードの塩酸ヨヒンビンが保証されており、他のアルカロイドによる副作用の心配がないため、安全で、用量も確実である。

摂取用量

ヨヒンビンに異常に敏感な人もいるので、最初は少ない用量から始めることをお勧めする。 3〜4押し(50mg)から始めて、毎日25〜50mgずつ副作用が我慢できない程度まで増量していく。用量を2回に分けるのが理想的であるが、多分その必要はないと思う。βテストでは、一日400mgまで用量を増やしても有意な副作用は見られなかった。私も個人的にECスタックと併用して試してみたが、副作用が特に顕著に見られたのは、ワークアウト中だけであった。

ヨヒンビン使用の際に考慮すべきもう一つの点は、インスリンがその脂肪分解効果を鈍化することである。 経口投与の場合の様に有意な量のヨヒンビンが膵臓に届かないため、一定の炭水化物の量に対するインスリンのレベルはそれ程高くならないとしても、上昇することに代わりない。 よって、理想的には、低炭水化物／ケトジェニックダイエット中に使用するか、少なくとも適度のエアロビック運動を長期間、朝一番の空腹時に行うべきである。

結論

さて、すべての局所脂肪減少サプリメントが平等に製造されたものではないことが、これで極めて明解になってきたはずである。そして、製品を選択するための充分な知識も備わったに違いない。 以下、要約すると：